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Paxlovid仿制药猜想******

　　1月10日，“辉瑞称正与中国伙伴合作”的消息引发市场热议。有报道称，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上表示，正与中国的合作伙伴携手，预备从今年上半年开始在中国提供新冠口服药Paxlovid。同时Albert Bourla否认了有些中国公司生产及销售Paxlovid仿制药的消息。在辉瑞Paxlovid无缘医保后，相比降价幅度争论，供应是业界更关注的焦点。若实现本土化生产，Paxlovid的“一药难求”能缓解吗？

　　本土化生产

　　Paxlovid本土化生产提速。Albert Bourla在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上表示，正与中国的合作伙伴携手，预备从今年上半年开始在中国提供新冠口服药Paxlovid。

　　辉瑞中国相关负责人向北京商报记者证实了上述消息。“Albert所提到的就是早些时候与华海药业签订的本地化生产协议，并不是新发生的事情。目前我们双方正在积极推进。”该负责人说道。

　　2022年8月，华海药业与辉瑞签订了《生产与供应主协议》，华海药业将在协议期内(5年)为辉瑞公司在中国大陆市场销售的Paxlovid提供制剂委托生产服务。具体的合作内容为，辉瑞提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。

　　据上述合作内容，华海药业生产的为Paxlovid原研药，而非仿制药。“目前我们公司正配合辉瑞加速推进Paxlovid本地化生产项目的各项工作，以保障Paxlovid在中国市场的充足供应，持续满足中国患者的新冠治疗需求。”华海药业相关人士对北京商报记者说道。

　　辉瑞方面同时对Paxlovid未进医保的原因作出了解释。辉瑞称，辉瑞与中国就Paxlovid在华定价的谈判已经中断，原因是中国政府要求的价格低于Paxlovid在中低收入国家的售价。

　　虽然Paxlovid未能纳入国家医保目录，辉瑞方面称，仍将一如既往地配合政府和其他相关合作方，确保Paxlovid在中国市场的充足供应。对方给出的时间表是，未来3-4个月内通过中国本地合作伙伴实现新冠口服药Paxlovid本地化生产。

　　强仿消息不实

　　在“一药难求”的背景下，各路黄牛层出不穷，药价炒到上万元，市场上的印度仿制药更是真假难辨。随后，市场传出国家药监局作为牵头部门正与辉瑞就Paxlovid的仿制药合作进行谈判的消息。

　　辉瑞方面对此予以否认，辉瑞称，报道称中国方面正在与辉瑞就允许当地制药商生产仿制药并进行销售一事进行沟通的消息是不准确的。

　　《中华人民共和国专利法》规定了可以颁发强制许可的几种情形，具体包括国家出现紧急状态或者非常情况时；为了公共健康目的，对专利药品的制造和出口颁发强制许可等。

　　北京中医药大学岐黄法商研究中心主任、医药卫生法学教授邓勇对北京商报记者表示，Paxlovid强仿的可能性不大。“我们国家没有动用强制许可制度的先例。少数几个药企曾申请过，也没有成功，比如当年甲型H1N1流感猖獗的时候，白云山制药总厂研发的达菲仿制药‘福泰’因没有获得罗氏制药的许可，于2009年试图向国家药监局申请启动强制许可程序，最终也没有通过。”

　　邓勇进一步表示，这背后是我国药品政策强调守正创新、保护企业创新积极性的考虑：虽然根据《中华人民共和国专利法》第四十九条的规定，在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。但由于强制许可制度实质架空了专利制度，因此在有替代手段(药企捐赠、医保支付、社会援助)的情况下，不会考虑采用强制许可。如果贸然地采取强制许可，开了先河，那么药企面对动辄投入百亿、耗时极长的新药研发就会望而却步，马上就没有国内企业愿意开发新药了。这样久了以后，就会导致行业里全是仿制药企业，这些企业没有核心技术壁垒，整个市场就会充斥着恶性竞争。

　　比起降价幅度，Paxlovid的供应是业界更为关注的话题。不同于需要长期服用的慢性病药物，Paxlovid作为新冠治疗药物，有其特殊性。部分患者的需求是，哪怕自费，只要能买到也行。

　　业内人士撰文指出，“希望Paxlovid进医保，不仅是或者说不是想着这个药能降价，而是希望进了医保之后，这个药的供应能够得到保障，感染了之后符合条件——重症风险高的人能及时用上”。

古代皇家园林中的祥瑞******

　　贾珺

　　宋徽宗赵佶绘《瑞鹤图》现藏于辽宁省博物馆

　　中国历史上出现过无数祥瑞，在史书中留下了大量记载。

　　所谓“祥瑞”，就是突然降临人间的甘霖、彩云、神兽、仙禽、佳卉等稀罕之物，被认为是上天的嘉示，带有吉祥的征兆，寓意风调雨顺、国泰民安。古时每逢祥瑞出现，大臣都会上表庆贺，建议给天子加上尊号。

　　经过历朝历代的大力收罗，祥瑞的名目越来越多：以麒麟、凤凰、神龟、神龙、白虎“五灵”为最高的“嘉瑞”，以景星、庆云等六十四种天象为“大瑞”，以白狼、赤兔等二十八种走兽为“上瑞”，以苍鸟、赤雁等三十二种禽鸟为“中瑞”，以嘉禾、芝草、木连理等十四种植物为“下瑞”，后来又加上铜鼎、铜钟、玉罄、玉璧等器物，是为“杂瑞”，真是五花八门，蔚然大观。九州各地的山林郊野、城镇乡村，都留下过祥瑞的踪迹。值得注意的是，很多重要的祥瑞都以皇家园林为舞台，显得绚丽夺目。

　　元朔六年（前123年）十月，汉武帝刘彻在苑囿游猎时捕获了一只独角、五蹄的怪兽，他认为很吉利，便改年号为“元狩”。次年，骠骑将军霍去病率大军进击河西，连续击败匈奴各部，夺取祁连山，一路战果辉煌。

　　约在同一时期，建章宫的后阁重栏又跑出来一只怪兽，它的样子像是麋鹿，却又不是麋鹿。汉武帝亲往探看，见左右无人识得，便召东方朔前来辨认。东方朔先索要了大批赏赐，而后才告知汉武帝此兽的牙齿前后整齐如骑兵，名为“驺牙”，属祥瑞性质，预示着远方将有蛮夷归附。果然，一年后，匈奴浑邪王率十余万部族归降汉朝。

　　始元元年（前86年）二月，建章宫的太液池里降落了许多黄鹄，被视为汉朝“土德”的象征，汉昭帝刘弗陵为之作诗：“黄鹄飞兮下建章，羽肃肃兮行跄跄，金为衣兮菊为裳。唼喋荷荇，出入蒹葭。自顾菲薄，愧尔嘉祥。”在古书中，黄鹄是一种能高飞千里的神鸟，实际上或许是羽毛偏黄的天鹅。

　　汉昭帝没有子嗣，元凤三年（前78年）春传来报告，说上林苑中有一株枯柳重新长出枝叶，虫食其叶，噬出“公孙病已立”五个字，颇为怪异。后来有人解释道，“公孙病已”指的是前任太子刘据的孙子刘病已，刘病已长期流落民间，后养于掖庭，改名为刘询。这也是一个祥瑞，预示着他应该继位为君。元平元年（前74年）少帝刘贺被废后，霍光等大臣便拥刘询即位，是为汉宣帝。

　　元人绘《嘉禾图》现藏于台北故宫

　　元康四年（前62年）三月，成千上万的五彩神雀云集于上林苑，汉宣帝遂在第二年改年号为“神爵”——古时的“爵”通“雀”。之后几年中，不断有凤凰、神雀和甘露降临，汉宣帝在上林苑内建了一座凤凰殿，以示嘉祥。

　　洛阳华林园的前身是始建于东汉的芳林园。曹丕篡汉建立魏朝的第三年，有一大群秃鹫在芳林园的水池上聚集，说不清是凶是吉，搞得君臣不知所措。好在没过多久，水池边长出灵芝——这肯定是好兆头，众人方才松了一口气。

　　后来，魏明帝曹叡对芳林园大加扩建，还想把汉武帝在建章宫铸的承露盘搬过来。不料承露盘在搬运途中折断，魏明帝便下旨重铸了一尊，竖在园中，终于得到上天所降的“甘露”。曹植还奉旨专门作了一篇《承露盘颂》，以此来纪念这个祥瑞。

　　东晋迁都建康（今江苏南京），仿洛阳旧制建华林园，格局相似，被之后的宋、齐、梁、陈各朝继承。

　　宋文帝刘义隆的在位时间长达三十年，前期整顿朝政、减免赋税、复兴儒学，南朝的经济、文化一度有了很大发展。到后期，华林园中经常出现白獐、嘉禾之类的祥瑞，被认为是天下大治的吉相。但这段时间，王朝已然衰落，没过多久太子刘劭叛乱，宋文帝被叛将张超之所弑。

　　宋孝武帝刘骏在位期间，由于有紫气出现在华林园景阳楼上层西南的梁架之间，便将此楼更名为“景云楼”；清暑殿屋顶的鸱尾中央长出一棵五茎的嘉禾，由此更名为“嘉禾殿”；新建的一座琴堂，因堂前两棵橘树结出连理枝，被命名为“连玉堂”。宋孝武帝死后，长子刘子业继位，荒唐暴虐，很快就被叔叔、湘东王刘彧杀掉，几座建筑的名称又被改回。

　　刘彧登上皇位后，喜欢乘船在华林园的天渊池中游玩。一次，一条白鱼跳进了龙舟——《史记》记载当年周武王伐纣时，率军乘船渡河，也曾有白鱼入舟。这是一个大大的祥瑞，自然要吹嘘一番。

　　南齐建元三年（481年），华林园醴泉堂的东面升起一股圆形的祥云，周长十余丈，与景阳楼同高，五彩缤纷，光芒四射，缓缓向南飘浮，最后绕过长船，隐入天渊池——此情此景，很像外星人的飞碟出没。

　　至唐代，武则天以女主的身份临朝，唯恐人心不服，十分热衷于宣扬祥瑞。《唐诗纪事》记载天授二年（691年）腊月，有大臣诡称御苑中鲜花开放，是难得的祥瑞，以此诱骗武则天入园赏花，乘机发动叛乱。武则天识破了这个诡计，命人预先在园中四处装点假花，次日召群臣同游。预谋者见到隆冬之际百花绽放的奇景，以为天佑武后，便取消了原定的计划。

　　北宋景德五年（1008年）正月，宋真宗赵恒在宫中大宴群臣，即席宣布自己去年十一月做的一个奇怪的梦：有神仙告知只要在正殿虔诚做足一个月的道场，就能得到上天赏赐的“天书”。如今日期已满，不知是否应验？随后便有内司启奏，说左承天门南面的屋角鸱吻上挂着一卷黄帛，取下一看，果真是三篇“天书”。两天后，又有紫云覆盖宫殿，空中隐约有龙凤的影子。如此天降祥瑞，自然是普天同庆，宋真宗当即下旨改年号为“大中祥符”。

　　当年六月，“天书”再次在泰山醴泉北降临，地方官员连忙驰送京师，宋真宗亲自在皇家园林含芳园中奉迎天书，并将此园更名为“瑞圣园”。瑞圣园随即出现五彩云烟，又有一股形似凤凰的黄气在殿间萦绕，妙不可言。十月，宋真宗巡幸泰山，举行封禅大典。

　　政和二年（1112年）上元之次夕，汴京（今河南开封）的宣德门上空祥云环绕，一群仙鹤上下盘旋。宋徽宗赵佶与臣民一同观赏了这番奇景，龙心大悦，亲笔御制《瑞鹤图》，还题诗为记。有学者考证，这群仙鹤并非天外来客，而是皇家园林延福宫中人工豢养的珍禽，整件事完全是自导自演的闹剧。十五年后，金军攻破开封，宋徽宗和其子宋钦宗赵桓被掳往北国，那些瑞鹤早已不知所终。

　　明嘉靖二十三年（1544年），许多地方遭遇旱灾，边关又不安宁，明世宗朱厚熜为此焦躁不安之时，听到大臣报告“内苑嘉禾生茎双穗，凡六十有四”。这大概指的是西苑的御田长出了特别的稻穗，寓意着天下丰收。明世宗不禁大喜，遍告百官，让大家一同欢庆。

　　说来说去，古代皇家园林中这些所谓的“祥瑞”，大多是“人为”的成果，还有一些可能属于偶发的自然现象，与吉凶没有直接的关联。许多人对这“神奇”的祥瑞信以为真，无非是想表达一种美好的向往与期盼，但归根结底，并不能改变历史与自然的发展规律。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）